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生物建模技术的研究现状与未来发展

2007/2/5    来源:e-works    特约撰稿人:戴春祥  胡庆夕  方明伦      
关键字:生物建模  骨缺损  三维重建  仿生支架  
生物制造是先进制造技术的一个分支,而生物建模是生物制造的前提。本文论述了生物建模技术的研究现状、未来发展及应用前景等,包括骨移植与骨修复的研究与发展,仿生骨建模与制造流程,组织工程对仿生支架的要求,医学图像的三维重建及骨缺损仿生支架的构建原理与方法,生物建模与生物制造的研究热点及应用前景。

1 前言

    随着生物医学、材料科学、计算机及先进制造技术的迅速发展以及人们生活水平、医疗保健、康复技术的提高,人们对人体组织、器官及骨骼缺损的修复和替换等方面的要求日益迫切。针对这一需求,研究者提出了一种新的解决方案——生物制造。生物制造是先进制造技术的一个分支,是传统制造技术与生命科学、信息科学、材料科学等领域结合并采用生物形式制造或以制造生物活体为目标的一种制造方法。与生物制造相关的建模方法称为生物建模(bio-modeling ),或称为计算机辅助组织建模(computer aided tissue modeling ),通常它是基于医学图像的,主要包括两方面的内容,即宏观建模与微观建模。生物建模的对象包括器官(如骨、软骨、肌腱等)内部微观组织的构造和外部结构的重建,其最终目的是构建既有外部宏观结构又有内部微观多孔结构的仿生支架(scaffold )模型。通过计算机技术、材料工艺以及快速成形技术等个性化地制造出能适合种子细胞生长、繁衍并能自我吸收、降解的仿生支架。本文主要论述生物建模的研究现状、未来发展及应用前景等。

2 研究现状

2.1 骨移植与骨修复

    骨移植(bone grafting )是人类除血液移植(即输血)外的最普遍的组织移植,在美国每年都有50 万例以上的骨移植手术,而在全世界每年要实施220 万例的骨缺损修复手术。实际上,骨移植的概念在19 世纪就已经提出并进行了实施手术,所谓骨移植,就是用患者的自身骨或用他人的捐献骨来替换损伤骨或缺损骨,前者称为自体同源移植(autografting ),后者称为同种异体移植(allografting )。在现代医学中,自体同源移植被认为是“黄金标准”,但是其骨源非常有限,而且附加的外科手术会增加患者的痛苦。通过他人的捐献骨进行同种异体移植可以减少患者的痛苦,但供需矛盾仍非常突出,不能保证随时取用,同时还存在排异问题。

    因此,在医学界人们渴望得到一种能取代自体同源骨和同种异体骨的仿生骨移植,它既减少了患者的痛苦、避免了手术复杂性,又克服了骨源不足的问题。于是就出现了仿生骨制造的概念,图1 为仿生骨建模与制造流程[1],图中的细胞载体框架即仿生支架。


图1 仿生骨建模与制造流程图

    仿生骨制造用于临床就是骨修复(bone repairing )。一般情况下人体组织或器官(如心脏、肌肉、大脑等)的修复或治疗是通过相关组织的替换,而骨修复则不同,因为它在修复过程中不断形成新骨,而且对于成年患者其骨修复后的骨分子及细胞结构与胚胎期的很类似。在胚胎期,颅骨和下颚骨是通过膜内骨化形成的,而肩胛骨、盆腔骨、四肢骨等是通过软骨骨化形成的。


(a) 宏观孔结构图,(b) 微观孔结构图
图2 陶瓷化骨移植替换物扫描电镜图(SEM)

    在骨移植手术中,骨源始终是医生和患者所面临的问题。鉴于此,科学家们已经开发出许多人工合成骨移植替换物(bone-graft substitutes:BGS),并已用于临床。骨移植替换物应该具有什么样的功能呢?首先它应该能够临时代替缺失骨,其次它作为一个框架,宿主骨和血管网络应该能够在其上生长。一般来说,骨移植替换物包括的材料具有较广的化学成分和结构形态学,所有这些材料都具有生物相容性,其中大部分材料具有骨诱导性(即通过成骨细胞和造骨细胞在其表面形成骨组织)。作为目前典型使用的骨移植材料,图2 为陶瓷化骨移植替换物的扫描电镜图[3],其中(a)为宏观孔结构图,(b)为微观孔结构图。这是骨组织仿生支架要遵从的理想结构形态,也是组织工程对骨生物建模在微结构上的量化要求。根据实验,骨组织仿生支架的宏观孔结构可通过建模方法生成,而微观孔结构可通过材料工艺在快速成形时生成。

2.2 仿生支架

    仿生支架的研究是骨组织工程研究的主要问题之一。仿生支架的作用是它能够创造一种微环境,以利于细胞的粘附、增殖和功能发挥。它是一种极其复杂的非均质多孔结构,是一种充满生机的蛋白和细胞活动、繁衍的环境。它要求有与人骨在功能梯度上相一致的材料结构、几何结构和生理功能。支架不仅为特定的细胞提供结构支撑作用,而且还起到模板作用,引导组织再生、控制组织结构。组织工程对仿生支架及其材料的要求是:

    ◆生物相容性:材料不会引起宿主免疫系统的任何副反应, 这种相容性的评价同时包括体外和体内实验, 但目前它的机理仍不十分清楚。

    ◆孔径和形态: 大的表面积有利于细胞的附着和生长,而大的孔体积有利于细胞的寄宿和传递足够多的细胞供组织修复。高孔隙率的支架易于养分和排泄物的扩散, 以及微血管形成。仿生支架的孔隙率取决于孔密度和孔径。

    ◆生物可降解性:当产生的细胞外基质(extracellular matrix:ECM )足以提供细胞自然生长环境时,仿生支架就应消失掉,理想情况下应被完全吸收, 降解的产物应通过生理或代谢渠道除去, 以免引起组织不良反应, 造成危险。

    ◆机械性能和加工性能:从材料方面考虑,一是其机械性能,要有一定的强度,对于可降解材料,可以通过控制其降解速度,来保证在新生组织代替支架之前支架能起支撑作用。二是其加工性能,要求仿生支架材料能适应快速成形工艺(即堆积成形)。

    ◆控制释放体系:仿生支架能与生物活性分子如生长因子等相结合。若仿生支架能控制释放某一特定组织生长因子,则可促进组织或器官的再生、伤口的愈合、以及骨骼的再成型。

    实验证明,骨组织的成功再生取决于以下三要素及其相互之间的作用:骨细胞、成长因子、仿生支架。有学者已经提出,骨修复的发展方向之一是基因治疗[4],但由于目前骨形态发生蛋白(Bone Morphogenetic Protein:BMP )的临床应用非常有限,而且其价格昂贵(每单位4500 欧元)[5],这种基因治疗方法最初被认为是治疗与遗传疾病有关的单基因转变治疗方法[6] 。真正有医疗意义和现实意义的骨修复的发展方向仍然是自体骨移植方法,可以想象,未来的“骨移植工程师”对骨修复的操作过程是,采取患者骨髓样本,离析、培养骨基因细胞和成长因子,并将其植入仿生支架,然后在一定的环境条件下生长成具有功能性的活体骨,再通过手术将其植入患者体内。这种方法将彻底解决骨源问题,尽管目前科学家们在某种程度上还不能精确知道骨细胞和成长因子在仿生支架内部的培养条件。

    仿生支架的研究方向应该是设计制造与人类骨组织结构和性能相类似的材料或寻找相应的储量大的天然材料,然后通过人工的改性,研制出具有降解和降解的可调节性、合适的机械强度,且其表面具有粘附、识别、引导、诱导等作用,并能根据人体不同部位的骨缺损,运用先进的快速成形技术,个性化地制造出相应的组织工程化骨支架。

责任编辑:蒋汉桥
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